Enzyme zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen

Enzyme sind Eiweiße (Proteine), die als Biokatalysatoren fungieren. Sie spielen eine zentrale Rolle im Stoffwechsel, da sie biochemische Reaktionen beschleunigen. Nicht nur bei einem Enzymmangel, auch bei verschiedenen Erkrankungen – insbesondere bei akuten und chronischen Entzündungen – werden sie zur Behandlung eingesetzt, um Schmerzen und Schwellungen zu mindern. Um ihre Stabilität zu verbessern, werden sie teilweise durch das sogenannte Protein Engineering verändert. Dabei werden die Eiweiße gezielt verändert (modifiziert), oft durch Änderung ihrer Aminosäuresequenz oder Anlagerung anderer Moleküle.

Eine aktuelle und ausführliche Übersichtsarbeit widmet sich dem Thema der enzymbasierten entzündungshemmenden Behandlung entzündlicher Erkrankungen, stellt viele der verwendeten Enzyme vor und gibt einen Ausblick auf die technologischen Weiterentwicklungen.

Entzündungen sind normalerweise biologisch sinnvolle Vorgänge, mit denen das Immunsystem auf verschiedene schädliche Reize reagiert, wie beispielsweise

• Krankheitserreger (Bakterien, Viren, Parasiten),
• Gifte,
• Zellschäden,
• natürliche oder synthetische Reizstoffe.

Mit der Entzündungsreaktion versucht der Körper, schädigende Ursachen zu beseitigen, indem er Erreger, Gifte und Reizstoffe bekämpft und defekte Zellen entfernt. Damit wird die Bahn frei für Reparaturprozesse, und die Heilung kann einsetzen. Wenn es so weit ist, geht die Entzündung natürlicherweise zurück.

Doch neben den akuten gibt es auch chronische Entzündungsprozesse, die vielfach mit systemischen (den ganzen Körper betreffenden) Erkrankungen zusammenhängen. Oft liegt eine Fehlregulation zugrunde, die zu einer langanhaltenden oder überschießenden Entzündung führt. Dazu gehören unter anderem Autoimmunerkrankungen wie zum Beispiel Hashimoto-Thyreoiditis, Multiple Sklerose oder rheumatoide Arthritis. Aber auch beim metabolischen Syndrom, Herz-Kreislauf- sowie neurodegenerativen Erkrankungen oder bei Krebs spielen Entzündungen eine entscheidende Rolle in der Entstehung. Häufig sind deren Symptome allerdings kaum spürbar und werden übersehen – Fachleute sprechen von einer subklinischen Entzündung.

Entzündliche Erkrankungen werden mit unterschiedlichen Medikamenten behandelt, die – insbesondere bei Dauergebrauch – teilweise erhebliche Nebenwirkungen haben können oder auf Dauer ihre Wirkung verlieren (Resistenzbildung).
Als eine Alternative bietet sich der Einsatz von Enzymen an. Enzyme sind Biokatalysatoren, die biochemische Reaktionen beschleunigen. Sie sind meist substrat- und wirkungsspezifisch. Das bedeutet, sie setzen einen bestimmten Stoff oder wenige ähnliche Stoffe – nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip – auf eine bestimmte Art und Weise um.

Enzyme sind nicht nur für eine Enzymersatztherapie bei körpereigenem Mangel geeignet, sondern bieten vielfältige Behandlungsoptionen sowohl bei akuten als auch bei chronischen entzündlichen Erkrankungen: Sie können zum Beispiel reaktive Sauerstoffspezies (ROS) abfangen und so oxidativen Stress verhindern, der im Übermaß zu Zellschäden führt. Zudem können sie modulierend in die Signalgebung der Entzündungsprozesse eingreifen, indem sie die beteiligten Botenstoffe – die Zytokine – abbauen oder ihre Herstellung beziehungsweise Freisetzung hemmen. Zudem können einige Enzyme Fibrin, ein Gerinnungseiweiß, abbauen. So fördern sie die Blutzirkulation und helfen, Herz-Kreislauf-Problemen vorzubeugen.

Enzyme werden aktuell in verschiedenen medizinischen Bereichen eingesetzt, da sie antimikrobielle, entzündungshemmende, antikanzerogene, schleimlösende (mukolytische) und gerinnungshemmende Eigenschaften besitzen. Verdauungs- und Stoffwechselstörungen, aber auch Wundbehandlung sind verbreitete Einsatzgebiete.

In der Medizin wird ein breites Spektrum an Enzymen eingesetzt: Sie stammen beispielsweise aus

• der Bauchspeicheldrüse von Schweinen oder Rindern (Pankreatin, Elastase, Trypsin, Chymotrypsin),
• Pflanzen (Bromelain, Papain, Ficin)
• Mikroorganismen (Nattokinase, Serratiopeptidase, Kollagenase)
• Pilzen.

Daneben werden sie teilweise durch (gentechnisch veränderte) Mikroorganismen – wie Bakterien, Hefen und andere Pilze – oder in Zellkulturen hergestellt.

Enzyme können auch nach ihrer katalysierten Reaktion eingeteilt werden:

• Oxidoreduktasen katalysieren Redoxreaktionen, indem sie Elektronen oder Wasserstoff übertragen:
  • Katalase setzt Wasserstoffperoxid (H₂O₂) zu Wasser (H₂O) und Sauerstoff (O₂) um und beugt so oxidativem Stress vor. Darüber hemmt das Enzym die Aktivierung entzündungsfördernder Signalwege.
  • Superoxiddismutase: wandelt schädigende Sauerstoffradikale (Superoxid-Anionen O₂^•-) in Wasserstoffperoxid um.
• Hydrolasen zerlegen größere Moleküle in kleinere Bausteine, indem sie Wasser aufnehmen:
  • Proteasen spalten Eiweiße (Proteine) in kleinere Bruchstücke (Peptide) und in Aminosäuren (Grundbausteine der Eiweiße):
    • Trypsin: Es wird im Dünndarm aus der inaktiven Vorstufe Trypsinogen gebildet.
    • Chymotrypsin: Inaktives Chymotrypsinogen wird im Dünndarm durch Trypsin aktiviert.
    • Pankreatin: Es handelt sich einen enzymatischen Komplex aus den Verdauungsenzymen Protease, Amylase und Lipase. Wird zum Beispiel als verschreibungsfreies Arzneimittel bei Mukoviszidose gegeben.
    • Elastase: Es spaltet vor allem das schwer verdauliche Elastin aus der Nahrung. Zudem gilt es als Marker für die Funktion der Bauchspeicheldrüse.

Diese vier Enzyme stammen aus der Bauchspeicheldrüse (Pankreas) und werden in der Behandlung der exokrinen Pankreasinsuffizienz, bei der ungenügende Mengen an Verdauungsenzymen gebildet werden, als Verdauungshilfen eingesetzt.

Darüber hinaus finden sie Anwendung in der Wundheilung oder gegen Entzündungen und Schwellungen, wie zum Beispiel Trypsin in Kombination mit Bromelain (und dem sekundärem Pflanzenstoff Rutin) zur Behandlung von Arthrose.​​​​​​​

• Nattokinase stammt aus – von Bacillus subtilis – fermentierten Sojabohnen (Natto) und kann Fibrin (ein Gerinnungsprotein) abbauen.
• Bromelain stammt aus der Ananas (Ananas comosus) und wird bei Verdauungsbeschwerden, bei Schwellungen nach Verletzungen oder Operationen (wie zum Beispiel die Entfernung der Weisheitszähne) und bei Entzündungen eingesetzt. Es kann Fibrin auflösen und die Verklumpung von Blutplättchen (Thrombozytenaggregation) hemmen. Auch Arthrose und rheumatoide Arthritis sind Einsatzgebiete.
  Es handelt sich bei dem Pflanzenextrakt um ein komplexes Gemisch aus verschiedenen Enzymen und nicht-enzymatischen Komponenten, die Antioxidantien, Carotinoide, Flavonoide und organische Säuren umfassen.
  Die entzündungshemmende Wirkung von Bromelain ist mit der von bestimmten Schmerzmitteln (nichtsteroidale Antirheumatika, kurz NSAR) vergleichbar. Gleichzeitig treten weniger Nebenwirkungen auf.
• Papain stammt aus der Papaya (Carica papaya) und wird meist zusammen mit Bromelain zur Unterstützung der Heilung von Weichteilverletzungen sowie bei chronischen Entzündungen wie rheumatoide Arthritis eingesetzt. Dient auch der Wundreinigung.
• Ficin stammt aus der Feige (Ficus carica) und wird meist mit Bromelain und Papain kombiniert. Es soll gegen Darmwürmer, bei Verdauungsbeschwerden und bei Entzündungen helfen.
• Serratiopeptidase wird von Bakterien der Gattung Serratia hergestellt, die im Darm des Seidenspinners vorkommen und ihm helfen, seinen Kokon aufzulösen. Es wird gegen Entzündungen und Schmerzen eingesetzt und besitzt auch schleimlösende und Fibrin-auflösende Fähigkeiten. Daneben werden dem Enzym ebenfalls antibakterielle und antibiofilmische Wirkungen zugeschrieben.
• Kollagenase: Es wird häufig aus dem Bakterium Clostridium histolyticum gewonnen und kann Kollagene auflösen. Das Enzym wird zum Entfernen von abgestorbenem Gewebe und bei bestimmten Erkrankungen (Dupuytren-Kontraktur) eingesetzt – äußerlich (als Salbe) oder als Injektion.
  • Glykosid-Hydrolasen (Glykosidasen) spalten Verbindungen in (komplexen) Zuckermolekülen:
    • Hyaluronidase spaltet Hyaluronsäure, einen wichtigen Bindegewebsbestandteil. Eingesetzt wird das Enzym, um Blutergüsse zu resorbieren oder in der ästhetischen Medizin, um zu viel oder falsch platzierte Hyaluronsäure-Filler aufzulösen.
    • Lysozym ist ein wichtiger Bestandteil der angeborenen Immunabwehr (der Schleimhäute und in Speichel, Schweiß sowie Tränen) mit antibakterieller Wirkung. Es zersetzt die Zellwände von (Gram-positiven) Bakterien. Es wird meist aus Hühnereiweiß gewonnen. Eingesetzt wird Lysozym zum Beispiel gegen Gewebeschwellungen und Entzündungen sowie zur Förderung der Gewebereparatur.
      Bei Menschen bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) konnte die begleitende Gabe von Lysozym zur Standardbehandlung die Exazerbationsrate, also die Häufigkeit plötzlicher Verschlimmerungen, signifikant senken und die Lungenfunktion verbessern.

Kurze Halbwertszeiten oder eine Inaktivierung durch andere Enzyme im Verdauungstrakt begrenzen den Einsatz von therapeutischen Enzymen. Zudem können sie eine ungewollte Immunantwort auslösen (Immunogenität). Hier könnte das Enzym Engineering helfen, das mit biotechnologischen Verfahren Enzyme gezielt verändert, um Aktivität, Stabilität und Spezifität sowie Bioverfügbarkeit zu verbessern, aber Immunogenität und eine etwaige Giftigkeit (Toxizität) zu reduzieren.

Zum Beispiel wird Katalase bereits nach sehr kurzer Zeit (etwa 23 Minuten) im Blutserum inaktiviert. Zudem ist sie gegenüber Hitze instabil – sie denaturiert bei 55–65 °C – und kann nicht lange gelagert werden: Innerhalb von zwei Wochen geht ihre Wirksamkeit verloren. Durch Bindung an Polyacrylsäure kann die veränderte Katalase größere Wärme (sogar 85–90 °C) vertragen, ist resistent gegenüber Verdauung durch Trypsin und behält nach 10-wöchiger Lagerung 40–90 Prozent ihrer ursprünglichen Aktivität.

Zudem ergeben sich zum Beispiel synthetische Enzyme wie eine modulierte Tabakätzvirus-Protease (TEV-Protease) mit neuer Substratspezifität: Sie kann entzündungshemmend wirken, da sie durch ihre Veränderung den entzündungsfördernden Botenstoff IL-23 spalten kann. Das bietet neue Behandlungsoptionen bei rheumatoider Arthritis oder Schuppenflechte (Psoriasis).

Wie die ausführliche Übersichtsarbeit darlegt, werden bereits jetzt natürliche Enzyme nicht nur für eine verbesserte Verdauung, sondern auch erfolgreich bei der Behandlung verschiedener akuter und chronischer Entzündungen eingesetzt – sei es, um Schmerzen und Schwellungen zu lindern, Thrombosen zu verhindern oder oxidativen Stress zu minimieren. Die Enzyme stammen dabei aus der Bauchspeicheldrüse von Tieren, aus Pflanzen und Pilzen oder aus Mikroorganismen wie Bakterien.
Durch gezieltes Protein Engineering können die Enzyme so verändert werden, dass ihre Stabilität zunimmt, aber Immunreaktionen abnehmen. Auch ihr Zielsubstrat kann geändert werden.